Інститут оздоровлення і відродження народів України
Благодійний фонд "Небодарний цілитель"
Інститут молекулярної біології і генетики Національної Академії Наук України
ukr
rus eng





Протипухлинний, імуномодулюючий і антивірусний препарат "АМІТОЗИН"

(В зв’язку з відсутністю фінансування препарат не виготовляється)

1. ХАРАКТЕРИСТИКА ПРЕПАРАТУ
Протипухлинний і антивірусний препарат для медицини і ветеринарії, продукт алкілування ТіоТЕФом алкалоїдів чистотілу великого Chelidonium majus L. Амітозин - це комерційна назва цього препарату.

2. ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНІ ДАНІ.
Спектр дії амітозину: Віруси: вірус інфекційного ларинготрахеїту, віруси грипу типів А і А-2. Пухлини: меланома, аденокарцинома (у т.ч. молочної залози), пухлини яєчників, простати, сечостатевих шляхів, печінки, ендометрія, і т.ін.
Токсичність: ЛД50 препарату для мишей при інтраперитональному уведенні складає 1100 мг/кг маси, для пацюків - 1700 мг/кг. Терапевтичні дози амітозину - 0,5 - 1 мг/кг маси. Введення абсолютно летальних доз препарату приводить до деструкції печінки і коркового шару наднирковиків. Амітозин не має імуносуппресивної дії. Кумулятивний індекс амітозину в дослідах на тваринах - 13,46. Показано імуномодулююча і канцеротоксична дія препарату. Навіть тривале введення терапевтичних доз не приводить до токсичного ефекту. Десятикратне введення препарату в дозах 1/10-1/16 ЛД50 не приводить до патологічних змін внутрішніх органів.

3. ХІМІЧНИЙ І ФАРМАКОЛОГІЧНИЙ АНАЛОГИ.
Хімічний аналог: Тіотеф (тіофосфамід). Амітозин більш ефективний, менш токсичний і не має імунодепресивної дії.
Фармакологічний аналог: Цисплатин. У порівнянні з цисплатином амітозин в терапевтичних дозах не має побічної дії . Амітозин також має більш широкий спектр протипухлинної активності ніж цисплатин.

4. ПАТЕНТОСПРОМОЖНІСТЬ РОЗРОБКИ.
Препарат амітозин запатентований у 15 країнах.

5. ПРАКТИЧНЕ ВИКОРИСТАННЯ.
Клінічне вивчення амітозина на інкурабельних ракових хворих показало протипухлинний ефект препарату приблизно в 40% випадків (III і IV стадії). Вторинні пухлини не зареєстровані.

Люмінесцентно-мікроскопічна картина
раку підшлункової залози в умовах
власної флуоресценції препарату амітозин
(збільшення 10 x 40)


а) флуоресценція ракових клітин через 2 години після внутрішньовенного введення 0.25мг/кг амітозину.
б) інфільтрація флуоресціюючими раковими клітинами нормальної тканини підшлункової залози.



МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ
ФАРМАКОЛОГІЧНИЙ КОМІТЕТ

"Затверджено"
Голова Фармакологічного
Комітету МОЗ України
" 29 " 12 1998 р.

І Н С Т Р У К Ц І Я
по клiнiчному вивченню препарату "Амiтозин"

ЛIКАРСЬКА ФОРМА ФАРМАКОЛОГIЧНОГО ЗАСОБУ, ЯКА ПIДЛЯГАЄ КЛIНIЧНОМУ ВИВЧЕННЮ

Амiтозин - оригiнальний протипухлинний препарат з нової групи антибластичних речовин - алкiлованих тiофосфамiдом алкалоїдiв чистотiлу великого.

Склад на 1 мл:амiтозин (0.01, 0.025 г), розчинник (1мл)

Очищений вiд баластних речовин препарат - це коричнювата дрiбнокристалiчна речовина. Розчини препарату готуються за спецiальною методикою. Розчини амiтозину флуоресцiюють в ультрафiолетових променях при довжинi хвилi 3600 ангстрем жовто-оранжовим кольором. Концентрованi розчини стiйкi, але при тривалому стояннi на сонцi i кип'ятiннi руйнуються.

ФАРМАКОЛОГIЧНI ВЛАСТИВОСТI

Амiтозин (Amitozin) - являє собою продукт алкiлування сумми алкалоїдiв чистотiлу тiофосфамiдом. Препарат має цитостатичну (протипухлинну) та iмуномодулюючу дiю. Амiтозин може застосовуватись у виглядi iн'єкцiй - стабiлiзованого водного розчину внутрiшньовенно, внутрiшньом'язево та ректально (у виглядi мiкроклiзм).

Препарат викликає розсмоктування пухлин у значної частини тварин з саркомою МТХ, карциномою Герена, лiмфолейкозом ЛIО-1, карциномою мишей Ерлiха (пiдшкiрний варiант), саркомою мишей Крокер, карциномою кролiв Броуна-Пирс ( при внутрiшньом'язевiй iнокуляцiї), лiмфосаркомою Плiса, гепатомою РС-1, карциносаркомою Уокера, меланомою Гардiнг-Пассi, карциномою ХОП хом'якiв.

Амiтозин, на вiдмiну вiд iснуючих протипухлинних препаратiв, не пригнiчує лейкопоез i має незначну токсичнiсть. Тому може вживатись при комбiнованому лiкуваннi i опромiненнi. Не викликає алергiчних реакцiй.

Амiтозин викликає диференцiацiю i апоптоз пухлинних клiтин i їх загибель вiд зупинки подiлу i порушення синтезу ДНК, РНК, окисно-вiдновних процесiв.

ФАРМАКОДИНАМIКА

При всiх способах введення амiтозин виявляється в пухлиннiй тканинi люмiнесцентним методом завдяки жовтiй флуоресценцiї через кiлька хвилин. Дiючi етиленiмiннi групи визначаються бiохiмiчно переважно в пухлинi через декiлька годин i зберiгаються там в терапевтичнiй концентрацiї до 48-120 годин. В менших кiлькостях препарат визначається в iнших тканинах i внутрiшнiх органах. Проникаючи в пухлиннi клiтини вiн зв'язується з ДНК, викликаючи порушення її синтезу та деградацiю молекули.

ПОКАЗАННЯ ДО ВИПРОБУВАННЯ I ЗАСТОСУВАННЯ

1. Епiтеліальнi злоякiснi пухлини: грудної залози, щитовидної залози, яєчника, шийки матки, сечового мiхура, простати, гортанi i м'якого пiднебiння, стравоходу i кардiального вiддiлу шлунку, пiдшлункової залози, язика, печiнки, кишечника.

2. Сполучнотканиннi злоякiснi пухлини: матки, простати;

3. Меланобластоми.

4. Доброякiснi пухлини: папiломи шкiри, полiпи носа, гортанi, шлунку, сечового мiхура, уретри, прямої кишки, фiбромiоми матки та мастопатiї.

5. Препарат може застосовуватися i при iнших пухлинах, а також системних захворюваннях: лiмфогрануломатозi, гострому мiєлоїдному лейкозi пiсля неефективного лiкування традицiйними методами.

6. Системнi, iмуннi та iмунно-вiруснi захворювання: неспецифiчний полiартрит, червоний вовчак, гепатити, менiнго-енцефалiти.

7. Препарат доцiльно застосовувати при станах, що характеризуються збiльшеним розростанням сполучної тканини i гiперкератозах.

Завдяки вiдсутностi пригнiчення амiтозином лейкопоезу, вiн може застосовуватися безпосередньо пiсля опромiнення , а також лiкування iншими протипухлинними препаратами. Враховуючи результати попереднiх клiничних дослiджень, що проведенi в деяких науково-дослiдних iнститутах України та колишнього СРСР, доцiльно також застосовувати амiтозин разом з променевими методами лiкування.

СПОСОБИ ЗАСТОСУВАННЯ ТА ДОЗИ

Амiтозин можна вводити внутрiшньом'язево, внутрiшньовенно, внутрiшньоплеврально, внутрiшньоочеревинно i ректально, а також використовувати як зовнiшнiй засiб. При вiдсутностi вiддалених метастазiв препарат можна вводити безпосередньо в пухлину.

Найбiльш зручний спосiб введення амiтозину - внутрiшньом'язевий, внутрiшньовенний i ректальний. Для цього готовий стандартний розчин препарату вводять вiдразу внутрiшньом'язево або безпосередньо перед введенням розчиняють в 5 мл iзотонiчного розчину (0,85%) хлористого натрiю, iнтенсивно перемiшують i вводять внутрiшньом'язево в дiлянку верхньо-зовнiшнього квадрату сiдницi з використанням голки середнього калiбру. Пiдготовлений однорiдний темно-коричневий розчин повинен бути введений на протязi 3-5 хв. В таких же дозах амiтозин вводять ректально у виглядi мiкроклiзм. Для внутрiшньоплеврального, внутрiшньоочеревинного та внутрiшньовенного введення амiтозин розчиняється на iзотонiчному розчинi хлористого натрiю 5-10 мл i вводиться повiльно струменем або в об'ємi 100- 200 мл крапельно.

В спецiалiзованих клiнiках амiтозин може використовуватись i в регiонарнiй хiмiотерапiї.

Для перших п'яти iн'єкцiй доза препарату на одне введення 0,25 мг/кг. Якщо препарат добре переноситься, то пiсля 2 - 5-го введення дозу збiльшують до 0,5 мг/кг, а потiм за вiдсутнiстю побiчних явищ пiсля 10-го введення доза може бути збiльшена до 0,75 мг/кг.

Iнтервали мiж iн'єкцiями 48 - 120 год. Тривалiсть курсу лiкування з 15-20 iн'єкцiй складає 1-1,5 мiс. Кiлькiсть iн'єкцiй залежить вiд швидкостi розсмоктування i величини пухлини, але не менше 10-15.

Згiдно методики лiкування злоякiсних пухлин i в зв'язку з можливiстю неповного розсмоктування пухлин в результатi першого курсу пiсля мiсячної перерви (або при доброму перебiгу через 10-20 днiв) проводиться аналогiчний другий курс лiкування. Потiм проводяться два курси по 10 iн'єкцiй з перервою мiж ними 3 i 6 мiс.

В першi два роки пiсля клiнiчного розсмоктування пухлини необхiдно проводити профiлактичнi курси кожнi 6 мiс по 10 iн'єкцiй, а наступнi п'ять рокiв - один раз на рiк.

Концентрований розчин амiтозину може також застосовуватись мiсцево i у виглядi мiкроклiзм в пряму кишку з тими ж iнтервалами та в тих же дозах i курсах, особливо при пухлинах малого тазу i у дiтей.

ПОБIЧНА ДIЯ

Можливi побiчнi прояви , ускладнення, їх попередження i способи боротьби:

а) при внутрiшньом'язевому введеннi препарату поблизу сiдничного нерву можливi тягучi болi по ходу нерва, тому необхiдно вводити тiльки в верхньо-зовнiшнiй квадрат сiдницi;

б) iнфiльтрати, при введеннi пiд шкiру i в мiсце попередньої iн'єкцiї;

в) колючi болi в мiсцi локалiзацiї основної пухлини i метастазiв, спостерiгаються частiше всього на 1-2-й день пiсля iн'єкцiї препарату, припиняються без лiкування;

г) при введеннi амiтозину бепосредньо в пухлину можливе короткочасне збiльшення її об'єму за рахунок набряку, який зберiгається на протязi декiлькох днiв;

д) незначне пiдвищення температури (0,5-2°С) через 8-10 год пiсля внутрiшньом'язевого введення i через 1-4 години пiсля внутрiшньовенних iн'єкцiй.

При iнтенсивному розсмоктуваннi пухлини рекомендуються дiї, направленi на зменшення явищ iнтоксикацiї; переливання плазми, сольових розчинiв, кровi, а також застосування вiтамiнiв, особливо вiтамiну В6 в разовiй дозi 5 мг/кг, спленiну, АЦС, комплексiв лiкарських рослин (ехiнацея, елеутерокок, синюха, солодка та iн.)

ПРОТИПОКАЗАННЯ

Iндивiдуальна непереносимiсть препарату, важкi ураження серця з проявами серцево-судинної недостатностi; токсичнi гепатити; ураження нирок з проявами ниркової недостатностi; термiнальнi стадiї хвороби.

ФОРМА ВИПУСКУ

Спецiально стабiлiзований водний розчин препарату випускається в стерильних флаконах з концентрацiєю 10, 25 мг/мл по 5, 10 мл кожен.

УМОВИ ЗБЕРIГАННЯ

Група Б. Зберiгати в герметично закритих флаконах, бажано з темного скла, в темному прохолодному мiсцi при температурi вiд 0 до +10°С. Оптимальна температура зберiгання +4°С. Строк зберiгання 5 рокiв.



ЗАКЛЮЧЕННЯ
про результати обмежених клінічних випробувань в інституті онкології АМН України
препарату Амітозин у хворих на злоякісні новоутворення
та вивчення його імуномодулюючих властивостей
(затверджено директором інституту 25.12.2001)

Експериментальними дослідженнями, виконаними на моделі карциноми Льюіс, показано, що Амітозин суттєво не впливав на тривалість життя тварин, запобігав утворенню нових метастазів, але не гальмував ріст наявних. Введення препарату після хірургічного видалення первинної пухлини зменшувало об’єм метастазів у легенях (в 3.4 рази) на пізніх етапах дослідження, але не впливало на їх кількість, в той час як на ранніх етапах - в окремих випадках мала місце активація процесу метастазування.

Дослідження, проведені на моделях перевивних пухлин – карциномі Герена та саркомі 45, показали, що Амітозин проявляє протипухлинну дію при довгостроковому його введенні. Відмічено суттєве підсилення дії Амітозину при його застосуванні з локальною мікрохвильовою гіпертермією.

В експерименті показано, що Амітозин здатний зменшувати токсичну дію хіміопрепарату платідіаму, підсилюючи його протипухлинний ефект.

Встановлено, що після введення Амітозину підвищується ендокринна функція тимуса, рівень сироваткового інтерферону, кількість ВГЛ, суттєво збільшується кількість нейтрофілів.

Токсичних впливів препарату на організм тварин не виявлено.

Клінічні дослідження по застосуванню препарату Амітозин в лікуванні онкологічних хворих показали, що майже всі хворі переносять його задовільно. Амітозин не має побічних ефектів, крім пірогенної реакції, яка мала місце у деяких хворих (підвищення температури на 0,5˚С – 2˚С). Протягом доби температура у пацієнтів нормалізується, при цьому ефективність Амітозину вища у тих хворих, які реагували на введення препарату її підвищенням. Після прийому Амітозину у більшості хворих відмічалось покращання самопочуття, апетиту, зниження вираженості клінічних симптомів захворювання.

Амітозин, в залежності від локалізації злоякісного процесу, може приводити до його стабілізації, часткової регресії як первинної пухлини, так і метастазів або повної регресії (при доброякісних пухлинах і саркомах м’яких тканин).

Разом з тим, ефективність застосування Амітозину в лікуванні онкологічних хворих в значній мірі залежить від показань та протипоказань до його призначення, кількості курсів та величини разової і курсової доз. Встановлено також, що ефективність лікування хворих на злоякісні новоутворення підвищується при застосуванні Амітозину як препарату супроводження хіміо-променевого лікування. В значній мірі це може бути обумовлено тим, що Амітозин володіє імуномодулюючим ефектом (підвищує кількість лімфоцитів, нейтрофілів, Т-лімфоцитів, Т-хелперів, рівня ВГЛ, IgG, IgM), індукує вироблення ендогенного інтерферону, тимічного сироваткового фактору.

Таким чином, проведені дослідження показали, що Амітозин володіє певною протипухлинною активністю при відсутності побічної дії, яку мають більшість протипухлинних хіміопрепаратів. Більш того, Амітозин позитивно впливає на імунну систему тварин та людей.

Доцільно рекомендувати Фармакологічному комітету розглянути питання про його офіційну реєстрацію.


    Copyright © 2016  All Rights Reserved